Не менее важным фактором в формировании микробиома новорожденного является характер питания.
Грудное молоко — оптимально сбалансированная пища для младенца, обеспечивающая его нормальное развитие [23]. Как известно, в первые дни жизни именно оно защищает ребенка от инфекционных болезней и способствует снижению смертности от них [24] за счет содержания множества иммунных факторов: Т- и В-лимфоцитов, плазматических клеток, иммуноглобулинов (в первую очередь IgА) и антимикробных ферментов (лизоцима и лактоферрина).
Установлено, что грудное вскармливание в какой-то мере предотвращает развитие таких хронических заболеваний, как сахарный диабет [25] и ожирение [26]. И, несомненно, грудное молоко способствует формированию «здорового» микробиома. Первые данные об обнаружении бактерий в женском молоке были получены в 1950 году, но исследователей тех лет интересовали лишь патогенные микроорганизмы [27]. И хотя уже в 70-х годах в грудном молоке были найдены первые бактерии-симбионты, ученым не удалось их идентифицировать [27]. Лишь в 2003 году, когда в молоке, на коже груди и ареолах сосков восьми кормящих матерей и в ротовой полости и фекалиях их детей были обнаружены родственные лактобациллы, ученые предположили, что эти бактерии не занесены случайно извне, а имеют эндогенное происхождение [28].
Независимо от того, материнское или донорское грудное молоко используется для вскармливания, у каждого младенца формируется свой особый микробиом. Заслуга в этом принадлежит олигосахаридам молока человека (ОМЧ) [29], [30]. В составе женского молока около 8% отведено перевариваемым ОМЧ — пребиотикам, поддерживающим рост Bifidobacterium longum subsp. infantis [31]. При этом профиль ОМЧ у каждой женщины уникален, что обеспечивает, в свою очередь, индивидуальность младенческого микробиома (рис. 3) [32].
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГЛИКАНОВ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО МОЛОКА И МИКРОБИОТЫ.
Взаимодействие новорожденного с материнскими и содержащимися в окружающей среде микроорганизмами опосредовано потреблением молозива и содержащихся в нём гликанов (олигосахаридов молока человека, ОМЧ). ОМЧ обладают пребиотической, антиадгезионной и противовоспалительной активностью, облегчают экспансию симбионтов — в особенности Bacteroides и Bifidobacterium — и ингибируют рост и адгезию оппортунистических и облигатных патогенов.
ДРУГИМ опосредующим формирование микробиома фактором является так называемая ЭНТЕРОМАММАРНАЯ ОСЬ — система, которая обеспечивает транспорт бактерий из кишечника (будущей) матери в молочные железы. Ее первичным звеном служат дендритные клетки кишечника, которые захватывают бактерий и транспортируют их в местные лимфоидные фолликулы [1]. Там осуществляется выработка специфического иммуноглобулина А. Эти дендритные клетки и секретирующие иммуноглобулин лимфоциты циркулируют в крови, но могут избирательно возвращаться в кишечник за счет взаимодействия между β7-интегринами и выделяемыми эндотелиоцитами молекулами адгезии (адрессинами, MAdCAM-1). Клетки эндотелия молочных желез синтезируют молекулы MAdCAM-1 во время беременности, обеспечивая избирательное поступление в железу «запрограммированных» дендритных клеток, содержащих кишечные бактерии [33]. Помимо бактерий, в молозиве и молоке матери содержатся Т-клетки, производящие β7-интегрины, и плазматические клетки, вырабатывающие специфический IgА [34]. Также в молоке находятся цитокины, состав которых зависит от иммунологического опыта матери, приобретенного в течение жизни.
Существует теория ОБРАТНОГО ЗАНОСА, предполагающая передачу микроорганизмов из полости рта младенца в молочную железу матери с последующей выработкой в ее организме специфических антител и их поступлением в ЖКТ ребенка [34]. Предположение подтверждается тем фактом, что в ротовой полости новорожденного и в грудном молоке обнаруживаются идентичные бактерии родов Gemella, Veillonella, Staphylococcus и Streptococcus [35], [36]. Хотя есть данные, что они присутствуют в молозиве еще до начала грудного вскармливания (даже после тщательной гигиенической обработки железы образцы сцеженного молока содержат бактерии кожного и кишечного микробиома матери [37]), это всё же не отменяет возможность реализации механизма обратного заноса.
В 2011 году ученые из США обнаружили девять таксономических единиц бактерий в образцах молока от 16 женщин. Установив тем самым, что микробный состав молока чрезвычайно разнообразен, они предложили концепцию «ядра микробиома женского молока» (рис. 4) [35]. В дальнейшем стало ясно, что микробиом изменяется в течение всего периода лактации. Так, в молозиве преобладают бактерии родов Weissella, Leuconostoc, Staphylococcus, Streptococcus и Lactococcus, а в молоке, вырабатываемом в первые шесть месяцев после родов, видимо, из-за частого контакта с обитателями полости рта младенца происходит «перекос» в сторону Veillonella, Leptotrichia и Prevotella — что опять же подтверждает теорию обратного заноса [37]
ЗДОРОВЬЕ МАТЕРИ также играет важную роль в формировании микробного состава молока. В первый месяц лактации в молоке страдающих ожирением женщин преобладают Lactobacillus, однако через полгода их сменяют представители рода Staphylococcus [37], которые, как показывают исследования, начинают преобладать и в кишечнике тучных младенцев, в связи с чем ученые предположили существование связи между особенностями микробиома женского молока и паратрофией у детей.
ПАРАТРОФИЯ
Паратрофия — один из любимых в нашей стране педиатрических «диагнозов». Да, такое состояние есть, но диагноза такого в МКБ-10 нет. По идее, с лингвистической точки зрения, термин «паратрофия» (плавающий исключительно в рунете, ну и в российских медкартах тоже) мог бы описывать любые расстройства питания (для них в МКБ-10 выделена категория E40—E68, nutritional diseases), но традиционно паратрофией у нас называют единственное патологическое состояние из группы расстройств питания — которое в МКБ-10 можно притянуть к рубрике «ожирение и другие виды избыточности питания» (Е65-68). До года, а то и до полутора лет, особенно если ребенок находится исключительно на грудном вскармливании, диагнозу «ожирение» предпочитают именно «паратрофию». К детям старше двух лет применим только диагноз «избыточная масса тела/ожирение». «Диагноз» паратрофия по сути просто констатирует факт тучности младенца.
Паратрофик отличается повышенным индексом массы тела (ИМТ), избыточными, а кое-где и нормальными, параметрами (излишнее накопление жира особенно заметно на животе и бедрах, характерна «шарпееподобная складчатость»), нередко имеет признаки нарушения трофики тканей (кожа может быть пастозной и бледной, мышцы дряблыми).
На вопросы, касающиеся лечения и рисков такого состояния, пока нельзя ответить однозначно. Основная масса врачей считает, что всё нормализуется после того, как ребенок научится ходить, то есть существенно повысит расход энергии. Но это при условии, что паратрофия возникла именно на грудном вскармливании, а не из-за неадекватных и обильных прикормов. (Кстати, паратрофию еще называли «мучной болезнью», поскольку изначально наблюдали у детей, переведенных на однообразное питание углеводными продуктами.)
Единственным заслуживающим внимание следствием паратрофии большинство педиатров считает временную задержку моторного развития: ясно, что тучным детям сложнее переворачиваться, ползать, вставать и т.д. Однако некоторые врачи всё же рекомендуют снизить количество потребляемого молока и добавить овощной прикорм. Беда в том, что пока нет достаточных научных оснований для утверждения, что между паратрофией и детским, а затем и взрослым ожирением связи нет. Да хотя бы и то, что у паратрофика есть проблемы с моторикой, теоретически может заложить основу для развития ожирения. Так или иначе — и в этом солидарны как «оптимисты», так и «перестраховщики» из медсообщества, — такой «диагноз» уж точно не повод для родительской паники.
Постепенное отнятие младенца от груди и переход на твердую пищу также играют важную роль в формировании бактериального разнообразия. После завершения грудного вскармливания в микробиоме детского кишечника появляются характерные для взрослого бактерии — представители типов Bacteroidetes, Firmicutes и класса Clostridia: Clostridium, Ruminococcus, Faecalibacterium, Roseburia, и Anaerostipes
Больший вес ребенка в течение первых месяцев жизни был связан с более высокой концентрацией Cl. coccoides, при нормальном весе было выше количество бифидобактерий и их соотношение с клостридиями. Таким образом, более высокое количество бифидобактерий, особенно младенческих штаммов, наблюдается у детей от матерей с нормальным весом, нормальной весовой прибавкой в течение беременности и у детей с меньшими весовыми прибавками к 6 мес. жизни.
Обратная тенденция прослеживается для клостридий: их количество повышено при избыточном весе, избыточных прибавках веса во время беременности и у детей с большими весовыми прибавками к 6 мес. жизни. Данное исследование показало высокое содержание A. muciniphila у детей от матерей с ожирением, этот микроб способен переваривать слизь и повышать проницаемость слизистого кишечного барьера. C. difficile превалировала у детей от матерей с ожирением, этот микроб способен вызывать воспалительную реакцию в кишечнике, обладает рядом токсинов и выявляется не только при аллергии и ожирении, но и при целом ряде кишечных заболеваний. Как для аллергиков, так и для детей с ожирением, характерно повышение S. aureus. Это еще раз подчеркивает возможную связь микробиоты, нарушения кишечного барьера, воспаления и ожирения.
Высокий уровень бифидобактерий младенческих штаммов уменьшает процессы воспаления в кишечнике.
Важно учитывать и состав бифидобактерий: взрослые штаммы (B. longum subsp. longum, B. adolescentis, B. pseudocatenulatum) оказывают провоспалительное действие, способствуют Th2 иммунному ответу, свойственному аллергии, в то время как младенческие (B. longum subsp. infantis, B. animalis subsp. lactis) могут сбалансировать иммунный статус, обладая иммунорегулирующим, толерогенным эффектом [22].
При ожирении наблюдается превалирование взрослых штаммов и снижение младенческих, а соотношение бифидобактерий к клостридиям снижается. Это снижение становится особенно очевидным к 6 мес. возрасту. Подобная тенденция относительного снижения бифидобактерий может указывать на повышение риска развития ожирения в дальнейшем, а также риска аллергических заболеваний.
Понимание этих механизмов в становлении кишечной микробиоты и важной роли бифидобактерий младенческих штаммов в формировании метаболических и иммунных функций открывает перспективы для возможной ранней профилактики ожирения и метаболического синдрома.
Модификация кишечной микробиоты может стать новым терапевтическим подходом в лечении ожирения, не обладающим никакими побочными эффектами.
ФАКТОРЫ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИЕ ФОРМИРОВАНИЕ МИКРОБИОМА МЛАДЕНЦА.
Инфекции половых путей женщины могут привести к бактериальному загрязнению матки. Микрофлора кишечника и ротовой полости может транспортироваться с кровью к плоду. Характер родоразрешения формирует первичную микрофлору. Генетика и постнатальные факторы, такие как режим питания, использование антибиотиков и воздействие окружающей среды оказывают дополнительное влияние на микробиом.
Антибиотики — одни из наиболее часто выписываемых детям препаратов. Назначение их матери в послеродовом периоде или же новорожденному может нарушить хрупкие процессы, которые лежат в основе формирования микробиома, и стать причиной ряда заболеваний (табл. 1). Исследования последних лет регулярно подчеркивают важность понимания процессов, ведущих к неонатальному дисбиозу и развитию в дальнейшем таких патологий, как диабет II типа, воспалительные заболевания кишечника или аллергическая реакция на компоненты молока [51–56]. Изменения в микробиоме, провоцируемые антибиотиками, зависят от способа введения, мишени, типа и дозировки препарата. Всё это пока плохо изучено у младенцев, что затрудняет понимание влияния антибиотикотерапии на формирование нормальной микрофлоры.
Иммунитет
Помимо генетических факторов, характера родоразрешения и вскармливания, на формирование микробиома и иммунитета у новорожденного в той или иной мере оказывают влияние особенности питания, опыт приема антибиотиков и факторы окружающей среды.
Исследования последних лет показали, что кишечные бактерии могут вносить свой вклад и в развитие иммунной толерантности, то есть защиты от избыточных иммунных реакций.
Отдельно стоит сказать о ПРОБИОТИКАХ и ПРЕБИОТИКАХ, которыми повсеместно обогащены смеси для искусственного вскармливания, несмотря на недоказанность их эффективности [57].
ПРОБИОТИКИ представляют собой живые микроорганизмы, которые, предположительно, должны участвовать в формировании микробиома, а
ПРЕБИОТИКИ — это вещества, которые способствуют росту полезных микроорганизмов.
Использование пробиотиков в педиатрической практике — до сих пор спорный момент, хотя их влияние на различные детские заболевания изучалось достаточно широко. Так, некоторые мета-анализы обнаружили их эффективность в терапии атопического дерматита, в то время как другие не выявили существенного влияния на детей младше 12 месяцев [58–61]. Была проведена оценка воздействия самых популярных пробиотических добавок в детском питании (Lactobacillus и Bifidobacterium spp., L. reuteri) на колики у младенцев. После трех недель их применения в кишечнике новорожденных увеличивалось количество лактобацилл и уменьшалось содержание кишечной палочки [62]. Однако на сегодняшний день большинство исследований показывает, что пре- или пробиотики значительно не влияют на качественный и количественный состав микробиома кишечника.
Окружающая среда не стерильна, и предметы быта, с которыми сталкивается новорожденный, тоже служат источниками микроорганизмов, участвующих в формировании микробиома.
К примеру, вероятность обмена бактериями посредством предметов быта и воздуха в помещении увеличивается соразмерно количеству людей, проживающих в доме. Исследование 60 семей из США выявило, что члены одной семьи (домовладения) имеют более схожие микробиомы, чем члены разных семей [63]. Особенно показательно максимальное сходство микробиоты кожи у супругов, а также обмен поверхностными бактериальными сообществами между хозяевами и их собаками. Частый контакт с компонентами домашней пыли и большая семья в первые два месяца жизни могут привести к изменениям в микробиоме, ассоциированным с возникновением аллергии. Они заключаются в увеличении у младенцев количества бифидобактерий (за исключением B. adolescentis) и снижении численности Lactobacillus spp., Bifidobacterium adolescentis и Clostridium difficile [64].
Вероятно, ЧАСТЫЙ КОНТАКТ С ЖИВОТНЫМИ, и с их микробиотой, на первом году жизни ОКАЗЫВАЕТ ЗАЩИТНОЕ ДЕЙСТВИЕ, повышая иммунную толерантность.
Например, взаимодействие с домашними животными с раннего возраста снижает риск развития аллергических состояний и астмы, но механизмы этого явления пока в полной мере не выявлены [65]. Ну и после всего сказанного, конечно, не станет сюрпризом вывод ученых о том, что бактериальное разнообразие гораздо выше у сельских детей, чем у городских [66]. В заключение стόит отметить, что ряд бактериальных штаммов обнаруживается одновременно у матерей и их взрослых дочерей, из чего следует, что одни бактерии временно «арендуют» жилплощадь, а другие получают в макроорганизме пожизненную «прописку».
Сложно было объяснить родителям, что чем больше предпринимать попыток уничтожения микрофлоры, подвергая ребенка различным методам обработки и промыванию слизистой рта антисептическими средствами, тем активнее эта бактерия будет расти на фоне уничтожения других полезных бактерий и нарушения микробиома.
Сегодня известно, что наличие St. aureus (ЗОЛОТИСТЫЙ СТАФИЛОКОКК) ЭТО НОРМА, и БОРОТЬСЯ С НЕЙ НЕ НУЖНО, ЕСЛИ БАКТЕРИЯ НЕ ВЫЗЫВАЕТ ВОСПАЛЕНИЯ.
Профессор И.Н. Захарова поделилась последними данными, полученными на конгрессе в Париже в этом году, где активно обсуждали проблему микробиоты респираторного тракта. Сегодня ученые занимаются созданием пробиотиков для лечения респираторного тракта, т.к. установлено, какие штаммы содержатся в его слизистой и что их разнообразие и баланс необходимо поддерживать для здоровья. Риносинуситы, в том числе бактериальные, уже пробуют лечить пробиотиками. Кроме того, профессор обратила внимание на вред чрезмерных мер профилактики, например использование соляных растворов для промывания носовых пазух не во время болезни, а в здоровом состоянии.
По данным специалистов American College of Allergy, Astma & Immunology, это приводит к увеличению частоты ОРИ на 60%, до 8 случаев заболеваний в год. Прекращение ежедневных орошений снижает частоту инфекций до 3 раз в год.
Завершая выступление, профессор И.Н.Захарова напомнила слова Роба Найта, ставшие названием его книги: «Я не устаю повторять, сила в микробном разнообразии». Поэтому чем разнообразнее микробиом, тем здоровее человек. В заключение симпозиума эксперты еще раз подчеркнули главный принцип назначения пробиотиков таргетность и преимущества мультиштаммовых пробиотиков, повышающие биологическую активность за счет синергии разных видов бактерий, воспроизводя сложную экосистему в просвете кишечника, действуя на всех уровнях в различных биотопах ЖКТ, принося пользу при широком спектре заболеваний.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES 1. Sung V., Hiscock H., Tang M.L., Mensah F.K., Nation M.L., Satzke C., Heine R.G., Stock A., Barr R.G., Wake M. Treating infantcolic with the probiotic Lacto bacillus reuteri: double blind, placebo controlled randomised trial. BMJ. 2014;348: МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ 2, 2019 https://docplayer.ru/144176068-Eshton-harper-doktor-mediciny-glava-medicinskogo.html